Számos betegség járhat a lép megnagyobbodásával.
Megnagyobbodik a lép, ha a májzsugorodással járó májkapu-visszér magas vérnyomása miatt megnő a lép visszereinek a nyomása. Ugyanezt idézhetik elő autoimmun betegségek, amilyen a reumás ízületi gyulladás és a szisztémás lupusz eritematószusz (SLE), valamint bizonyos anyagtárolási betegségek is (rostos fehérjék felhalmozódása miatt támadó [amiloidózis]?, illetve szénhidráttartalmú lipidek felszaporodása okozta [Gaucher-kór]?).
Amikor a lép igen megnagyobbodik, nagyon megcsappanhat a keringő vörösvérsejtek száma, mert fokozott mértékben tárolódnak és bomlanak le e szervben. Ez az állapot fokozott lépműködésre utal, s vérszegénység, valamint fehérvérsejt- és vérlemezke hiány származhat belőle. Ha a lép vérbetegség miatt nagyobbodik meg, a fájdalmat és a fokozott lépműködést kezelni kell.
Bizonyos esetekben gyógyszerek hatására visszazsugorodik a lép az eredeti méretére. Az is előfordul, hogy e szerv kis adagú besugárzása csillapítja a beteg fájdalmát. Egyébként csak a lép eltávolításával szűnnek meg a megnagyobbodása miatti panaszok.