A lipopoliszacharidok kutatását a XIX. század hetvenes éveinek végén kezdték el. A kutatások kimutatták, hogy a baktériumok gyakran toxinokat termelnek, az elsőként elkülönített bakteriális méreganyagok az [exotoxin]?ok voltak. Akkoriban a hőérzékenység volt a legfőbb ismertetőjelük: mivel ezek fehérjék, hő hatására elveszítik megbetegítő képességüket.
1892-ben Richard Pfeiffer német bakteriológus felfedezte, hogy a kolera kórokozója, a Vibrio cholerae rendelkezik egy hőérzékeny és egy hőstabil toxinnal is. Ez utóbbit nem választja ki környezetébe és csak akkor szabadul fel ha a baktérium szétesik, ezt a toxint endotoxinnak nevezte el. További kutatások eredményeiként 1933-ra a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy az összes Gram-negatív baktérium rendelkezik hőstabil toxinnal, ami [poliszacharid]?ból, lipidekből és fehérjékből áll.
A lipopoliszacharid (LPS) elnevezést először Shear használta, miután 1943-ban szintén megállapította, hogy az általa izolált daganatpusztító és toxikus anyag poliszacharidokból és lipidből áll.
Westphal, Lüderitz és Bister 1952-ben kidolgozott egy eljárást, amellyel a baktériumból nagy mennyiségű és igen tiszta kivonatot tudtak nyerni. Ezek után egyértelművé vált, hogy a mérgező alkotórész mindig csak poliszacharidból, lipidből valamint [foszforsav]?ból áll, és a korábbi vizsgálatoknál talált fehérje alkotórész nem szükséges a toxikus hatás létrejöttéhez. Westphal és Lüderitz annak kimutatásában is szerepet játszott, hogy endotoxint a Gram-negatív baktériumok mindig, míg más élőlények egyáltalán nem termelnek.
Az endotoxin és lipopoliszacharid elnevezés között a szaknyelv már nem tesz különbséget, bár az endotoxin inkább biológiai, a lipopoliszacharid inkább biokémiai megközelítést sugall.